转发送人送外号反指哥的好文；送娃上语言班，趁这个空档，写写新冠药们。有些问题，说的比较幽默，不会说的很犀利的。。。写药前，先给大家伙补充下基本知识。新冠病毒是个包膜病毒。出胞的时候，会拉宿主细胞一片细胞膜把自己包裹起来。包膜外有刺突蛋白，这个刺突蛋白就是病毒附着蛋白，用来结合病毒受体（新冠是ACE2等），启动内化机制，进入细胞。这个刺突蛋白也是各个疫苗以及各个抗体的靶点。因为靶到刺突蛋白上，就可以阻止病毒和受体结合了。一针疫苗下去，这些病毒表面的spike protein，就会密密麻麻的挂满抗体。阻碍病毒结合细胞，这就是中和抗体。非中和抗体是啥？可以简单的理解成没法直接阻止病毒感染的抗体。所以，非中和抗体是不能阻止感染的。但是可以直接被CTL(细胞毒性T细胞)识别，干掉那些被病毒感染的细胞。这就是次优选择了。病毒结构及感染过程，图片来源于参考文献1.新冠也不傻，你靶我，我就变，让你靶不上。所以，在抗体的选择压力下，刺突蛋白就成了病毒变异最快的部分。关键是，新冠是个ss+RNA病毒，变的速度超级快。。。。比乙肝快，比流感快，速度直追柯萨奇。。。这就是为啥早期版本的新冠抗体，疫苗等的，会对omikron效力严重下降。新冠是个单股正链RNA病毒（ss+RNA），单股正链RNA病毒的特点是，基因组RNA本身就是个mRNA，可以直接翻译出蛋白。期复制过程是根据ss+RNA，由RNA dependent RNA polymerase （RdRp）复制出负链RNA, 然后再以这个负链RNA（-RNA），由RdRp扩增出新冠的ss+RNA。新冠的基因组有30多个kb，包含了13-15个蛋白质翻译区（ORF). 所以，病毒的表达调控机制还是比较复杂的。在这翻译的蛋白中， ORF1a 这个蛋白翻译区，翻译出一大段聚合蛋白。在这个聚合蛋白中，包含了RdRp。这大段聚合蛋白，再由3CL蛋白酶，切割出RdRp来。所以，如果抑制掉3CL蛋白 or/and RdRp蛋白，那么，病毒的RNA基因组复制过程必然受到抑制。这就是为什么选择这俩靶点的原因。同时，这俩本质上都是抑制RdRp活性的。一个是直接不让RdRp产生，一个是产生了也给按死。病毒基因组结构图：图片来源自参考文献1。核酸聚合酶，种类很多。以dNTP(脱氧核糖核酸)为底物的是DNA聚合酶。以NTP（核糖核酸）为底物的是RNA聚合酶，合成RNA。 DNA聚合酶和RNA聚合酶，识别的底物是严格区分的，不混用，这称为酶的专一性。dNTP和NTP的区别是啥？看下图，下图是胞苷和脱氧胞苷的比较，脱氧胞苷在戊糖环的2位是脱氧的，没有了氧原子（红框处）。聚合酶正是靠这个氧原子来判断是NTP还是dNTP。不会混用。在人类细胞中，以DNA为模板的DNA聚合酶，（DdDp）负责合成基因组DNA。这类聚合酶，是人体细胞合成基因组DNA的工作酶，当然，人也有很多种DNA聚合酶，有负责合成基因组DNA的，有负责修复基因组DNA的等等的，太复杂，就不介绍了。在人类细胞中，以DNA为模板的RNA聚合酶，那就是合成mRNA以及各种奇奇怪怪的RNA 的，比如miRNA，lncRNA，tRNA，snoRNA，pRNA等等的以RNA为模板合成RNA的，这类酶在人类细胞中没有。这是RNA病毒专属的酶。比如新冠的基因组复制酶就是个RdRp以RNA为模板，合成DNA的酶，在人类细胞中尚未发现，可以认为没有（什么，你说有？请告诉我，我去拿个诺贝尔奖）。这类酶，称为逆转录酶，目前也是病毒专属，HBV，HIV， HTLV等等的有这东东。好了基础知识罗嗦完了，再看药物。新冠的靶点，目前药企不约而同的选择了3CL和RdRp。为何？因为这俩酶，人没有啊，抑制这俩，对人体没啥大影响。设计出药物，把这俩货按死就行了。目前，抑制3CL的药物，已上市的只有辉瑞的Paxlovid。上市公司在研管线中，有先声药业的SIM0417，众生药业的RAY1216，君实VV993。可能还有其他，大家伙可以满满挖掘。 抑制RdRp的，国际上上市的有吉利的的Remdesivir，国内管线有君实的vv116.3CL蛋白酶抑制剂，其实就是个酶抑制剂。只要细胞毒性没啥大碍，就没啥大碍了。这东西也不会产生遗传毒性，也不会在民族基因上可入基因突变导致遗传病。安全性是挺好的。最近，看到雪球上某货总是在鼓吹RdRp抑制剂有遗传毒性，再加上AZFD的说明书上公公开有遗传毒性，这次就多说说这个。根据前文补充的基础知识，抑制RdRp的116等，理论上是没有遗传毒性的。因为人类基因组DNA聚合酶，就不识别116。DNA聚合酶怎么会识别一个NTP底物呢？为什么AZFD就会有遗传毒性呢？因为AZFD靶向的不是RdRp，AZFD靶向是HIV逆转录酶，AZFD本身是个脱氧胞苷拟似物，抑制HIV自身的RNA基因组逆转录成DNA，并整合到人类基因组上去的。下图是VV116和AZFD分子结构比较。戊糖2位，116由原来的羟基变成了个羰基，AZFD直接变成了氟原子（脱氧了）。所以，AZFD只能成为DNA聚合酶的底物，而116只能成为RNA聚合酶的底物。DNA既然AZFD能成为DNA聚合酶的底物，那么，事儿就来了。HIV逆转录酶能用，那人基因组DNA复制酶也能用啊。阻碍DNA复制or修复，可不就是个诱变剂？可不就呈现了AZFD说明书上的遗传毒性测试的3阳？反观116, DNA聚合酶压根就不认116这个底物，也就太可能掺入DNA。那么也就不太可能诱变基因组。所以，大家伙不用担心116的遗传毒性。有一点，我比较迷惑的是，AZFD，作为一个脱氧胞嘧啶拟似物，新冠的RdRp，是不识别的，怎么用来抑制病毒复制的？如果不抑制病毒复制，那就只剩下了遗传毒性？有大神给解惑否？聊完了药理，再聊聊用药的逻辑。小分子病毒抑制剂，是用来抑制病毒的（这不废话嘛）。但是新冠中重症后，会导致严重的炎性因子风暴。这个时候，在抑制病毒，其实对于挽救生命，效果不大。所以，这堆小分子的逻辑是用来预防重症的。在病毒感染初期，通过抑制病毒复制来降低病毒载量。重症时期当然可以用，但是，主要是期辅助作用。那会应该先拉生理指标，把人救回来先。所以，小分子药的市场，就成了确诊必吃药。谁也不知道确诊后，你会不会重症，先吃了再说。反正3CL和RdRp抑制剂不会有遗传毒性，如果别的副作用不是很大的话（这个要看临床），完全可以像抗生素那样在药店销售。通过这种方式，可以大规模压低重症发病率，减少稀缺的ICU资源占用。同时，关于小分子药物缩阳指标，我认为这个不重要。最重要的还是防重症。根据西欧这边的情况看，基本上每个人都多多少少因为新冠发烧过，还不止一次。也就是说，全民都要来几个疗程。所以，市场十分广阔。这也是为啥Paxlovid销售额很高的原因吧。如果我在国内的话。。。家人如果被发到了azfd。。我会和大白battle N架也

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