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转发送人送外号反指哥的好文;送娃上语言班,趁这个空档,写写新冠药们。有些问题,说

相示   (发表于: 君实生物股吧   最后更新时间: 2022-11-28 21:53:28)

转发送人送外号反指哥的好文;送娃上语言班,趁这个空档,写写新冠药们。有些问题,说
转发送人送外号反指哥的好文;送娃上语言班,趁这个空档,写写新冠药们。有些问题,说的比较幽默,不会说的很犀利的。。。写药前,先给大家伙补充下基本知识。新冠病毒是个包膜病毒。出胞的时候,会拉宿主细胞一片细胞膜把自己包裹起来。包膜外有刺突蛋白,这个刺突蛋白就是病毒附着蛋白,用来结合病毒受体(新冠是ACE2等),启动内化机制,进入细胞。这个刺突蛋白也是各个疫苗以及各个抗体的靶点。因为靶到刺突蛋白上,就可以阻止病毒和受体结合了。一针疫苗下去,这些病毒表面的spike protein,就会密密麻麻的挂满抗体。阻碍病毒结合细胞,这就是中和抗体。非中和抗体是啥?可以简单的理解成没法直接阻止病毒感染的抗体。所以,非中和抗体是不能阻止感染的。但是可以直接被CTL(细胞毒性T细胞)识别,干掉那些被病毒感染的细胞。这就是次优选择了。病毒结构及感染过程,图片来源于参考文献1.新冠也不傻,你靶我,我就变,让你靶不上。所以,在抗体的选择压力下,刺突蛋白就成了病毒变异最快的部分。关键是,新冠是个ss+RNA病毒,变的速度超级快。。。。比乙肝快,比流感快,速度直追柯萨奇。。。这就是为啥早期版本的新冠抗体,疫苗等的,会对omikron效力严重下降。新冠是个单股正链RNA病毒(ss+RNA),单股正链RNA病毒的特点是,基因组RNA本身就是个mRNA,可以直接翻译出蛋白。期复制过程是根据ss+RNA,由RNA dependent RNA polymerase (RdRp)复制出负链RNA, 然后再以这个负链RNA(-RNA),由RdRp扩增出新冠的ss+RNA。新冠的基因组有30多个kb,包含了13-15个蛋白质翻译区(ORF). 所以,病毒的表达调控机制还是比较复杂的。在这翻译的蛋白中, ORF1a 这个蛋白翻译区,翻译出一大段聚合蛋白。在这个聚合蛋白中,包含了RdRp。这大段聚合蛋白,再由3CL蛋白酶,切割出RdRp来。所以,如果抑制掉3CL蛋白 or/and RdRp蛋白,那么,病毒的RNA基因组复制过程必然受到抑制。这就是为什么选择这俩靶点的原因。同时,这俩本质上都是抑制RdRp活性的。一个是直接不让RdRp产生,一个是产生了也给按死。病毒基因组结构图:图片来源自参考文献1。核酸聚合酶,种类很多。以dNTP(脱氧核糖核酸)为底物的是DNA聚合酶。以NTP(核糖核酸)为底物的是RNA聚合酶,合成RNA。 DNA聚合酶和RNA聚合酶,识别的底物是严格区分的,不混用,这称为酶的专一性。dNTP和NTP的区别是啥?看下图,下图是胞苷和脱氧胞苷的比较,脱氧胞苷在戊糖环的2位是脱氧的,没有了氧原子(红框处)。聚合酶正是靠这个氧原子来判断是NTP还是dNTP。不会混用。在人类细胞中,以DNA为模板的DNA聚合酶,(DdDp)负责合成基因组DNA。这类聚合酶,是人体细胞合成基因组DNA的工作酶,当然,人也有很多种DNA聚合酶,有负责合成基因组DNA的,有负责修复基因组DNA的等等的,太复杂,就不介绍了。在人类细胞中,以DNA为模板的RNA聚合酶,那就是合成mRNA以及各种奇奇怪怪的RNA 的,比如miRNA,lncRNA,tRNA,snoRNA,pRNA等等的以RNA为模板合成RNA的,这类酶在人类细胞中没有。这是RNA病毒专属的酶。比如新冠的基因组复制酶就是个RdRp以RNA为模板,合成DNA的酶,在人类细胞中尚未发现,可以认为没有(什么,你说有?请告诉我,我去拿个诺贝尔奖)。这类酶,称为逆转录酶,目前也是病毒专属,HBV,HIV, HTLV等等的有这东东。好了基础知识罗嗦完了,再看药物。新冠的靶点,目前药企不约而同的选择了3CL和RdRp。为何?因为这俩酶,人没有啊,抑制这俩,对人体没啥大影响。设计出药物,把这俩货按死就行了。目前,抑制3CL的药物,已上市的只有辉瑞的Paxlovid。上市公司在研管线中,有先声药业的SIM0417,众生药业的RAY1216,君实VV993。可能还有其他,大家伙可以满满挖掘。 抑制RdRp的,国际上上市的有吉利的的Remdesivir,国内管线有君实的vv116.3CL蛋白酶抑制剂,其实就是个酶抑制剂。只要细胞毒性没啥大碍,就没啥大碍了。这东西也不会产生遗传毒性,也不会在民族基因上可入基因突变导致遗传病。安全性是挺好的。最近,看到雪球上某货总是在鼓吹RdRp抑制剂有遗传毒性,再加上AZFD的说明书上公公开有遗传毒性,这次就多说说这个。根据前文补充的基础知识,抑制RdRp的116等,理论上是没有遗传毒性的。因为人类基因组DNA聚合酶,就不识别116。DNA聚合酶怎么会识别一个NTP底物呢?为什么AZFD就会有遗传毒性呢?因为AZFD靶向的不是RdRp,AZFD靶向是HIV逆转录酶,AZFD本身是个脱氧胞苷拟似物,抑制HIV自身的RNA基因组逆转录成DNA,并整合到人类基因组上去的。下图是VV116和AZFD分子结构比较。戊糖2位,116由原来的羟基变成了个羰基,AZFD直接变成了氟原子(脱氧了)。所以,AZFD只能成为DNA聚合酶的底物,而116只能成为RNA聚合酶的底物。DNA既然AZFD能成为DNA聚合酶的底物,那么,事儿就来了。HIV逆转录酶能用,那人基因组DNA复制酶也能用啊。阻碍DNA复制or修复,可不就是个诱变剂?可不就呈现了AZFD说明书上的遗传毒性测试的3阳?反观116, DNA聚合酶压根就不认116这个底物,也就太可能掺入DNA。那么也就不太可能诱变基因组。所以,大家伙不用担心116的遗传毒性。有一点,我比较迷惑的是,AZFD,作为一个脱氧胞嘧啶拟似物,新冠的RdRp,是不识别的,怎么用来抑制病毒复制的?如果不抑制病毒复制,那就只剩下了遗传毒性?有大神给解惑否?聊完了药理,再聊聊用药的逻辑。小分子病毒抑制剂,是用来抑制病毒的(这不废话嘛)。但是新冠中重症后,会导致严重的炎性因子风暴。这个时候,在抑制病毒,其实对于挽救生命,效果不大。所以,这堆小分子的逻辑是用来预防重症的。在病毒感染初期,通过抑制病毒复制来降低病毒载量。重症时期当然可以用,但是,主要是期辅助作用。那会应该先拉生理指标,把人救回来先。所以,小分子药的市场,就成了确诊必吃药。谁也不知道确诊后,你会不会重症,先吃了再说。反正3CL和RdRp抑制剂不会有遗传毒性,如果别的副作用不是很大的话(这个要看临床),完全可以像抗生素那样在药店销售。通过这种方式,可以大规模压低重症发病率,减少稀缺的ICU资源占用。同时,关于小分子药物缩阳指标,我认为这个不重要。最重要的还是防重症。根据西欧这边的情况看,基本上每个人都多多少少因为新冠发烧过,还不止一次。也就是说,全民都要来几个疗程。所以,市场十分广阔。这也是为啥Paxlovid销售额很高的原因吧。如果我在国内的话。。。家人如果被发到了azfd。。我会和大白battle N架也
  • 钱基绍
    这太专业了![赞][赞][赞]从另一个角度来看,以后,口罩股的股民都可以接受咨询了![呲牙][呲牙][呲牙]
    2022-11-21 08:35:44

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  • 从定
    你家娃在那里上的语言班!我也想送去!

    房斗: 在不列颠哥伦比亚省

    2022-11-21 08:43:35

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  • 雍便非
    很不错
    2022-11-21 09:00:05

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  • 朱孝画
    nice
    2022-11-21 11:48:13

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  • 贡己巳
    太强了,结论看明白了!信心更足了!
    2022-11-21 13:36:29

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  • 薛乏岐
    写的好,看得累。哈哈
    2022-11-21 17:03:18

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