苏吴中实业股份有限公司成立于1994年，现有总股本62370万股，由苏州吴中投资控股有限公司控股。1999年4月1日，公司A股在上海证券交易所上市。2001年被国家科技部火炬中心认定为火炬计划重点高新技术企业。 目前已形成了以医药为核心产业，房地产为重要产业，投资为辅的产业发展格局。其中江苏吴中医药集团已经形成了涵盖化学药、生物药、中药，集医药研发、生产、销售为一体的完整产业链。江苏中吴置业有限公司，致力于房地产开发经营。在投资业务上控股或参股了苏州兴瑞贵金属材料有限公司、江苏省农药研究所股份有限公司、江苏银行等一批发展迅速并已具有一定地位的潜力企业。江苏吴中医药集团有限公司是江苏吴中实业股份有限公司的核心控股子公司，是国家火炬计划吴中医药产业基地的龙头骨干企业。是苏州市医药行业协会会长单位，设有省级企业技术中心，并拥有江苏省唯一的基因药物工程技术中心，成立了博士后科研工作站。集团共有全资和控股企业9家。其主要品种有：“芙璐星”氟罗沙星注射液、“福星必妥”氧氟沙星片（国家四类新药）、“洁欣”重组人粒细胞刺激因子注射液G-CSF（国产销售前三名）、“可易平”牡荆油乳（国家级新药）、“洛叶”注射用卡络磺钠（被国家科技部列为国家火炬计划项目、1999年获国家级新产品）、“洛凯”注射用奥美拉唑钠（2002年省火炬计划项目。国内销售前列）、“洛庆”注射用克林霉素磷酸酯、“芙露饮”匹多莫德口服溶液（全国独家新药）。国家一类新药爱若华（来氟米特片）适用于成人类风湿关节炎的治疗，是首个被国家食品药品监督管理局批准用于治疗“狼疮性肾炎”的药物,该产品填补了国内该领域的空白。爱若华2009年全年实现销售收入1.17亿元人民币，自上市十年来，累计用药病人数超过40万人。目前该产品已授权专利3项，申请全球专利1项。 江苏吴中医药集团将以“解读生命、德泽苍生”为企业宗旨，努力打造吴中医药的核心竞争力，使“吴中医药”成为中国医药行业的强势品牌！0在A股二级市场，江苏吴中（600200）因“人内皮抑素基因药物”而知名。人内皮抑素基因药物研究项目分三个层面进行开发：重组人血管内皮抑素注射液、脂质体雾化吸入剂和病毒载体注射液都已取得阶段性成果。其中，重组人血管内皮抑素注射液属国家生物制品一类创新药物，并已获得了国家食品药品监督管理局颁发的三期临床批件，成为我国第一个具有自主知识产权的从大肠杆菌生产的天然人源结构的人内皮抑素注射液。病毒载体注射液积极与日本DNA载体研究所进行合作，将人内皮抑素基因接入仙台病毒载体，经试验仙台病毒安全性比腺病毒好，一针的作用可维持近一个月。2003年11月，公司下属企业江苏吴中生物医药研究所有限公司和日本DNAVEC研究所就双方利用仙台病毒载体进行基因药物共同研究签订了正式合作协议，双方正式启动合作研发工作。重组人血管内皮抑素注射液本项目于1996年开始研究内皮抑素基因，人内皮抑素基因由徐根兴教授于1997年申请发明专利，具有完全的自主知识产权，于2000年12月22日获得国家知识产权局的正式批准授权，专利号为：ZL97107112.8，在国际上第一个获得此项研究的发明专利。1999年获国家科技部基础科学研究十大科技新闻，2002年获国家科技部科技攻关课题资助。　　本项目委托上海医药工业研究院完成了重组人内皮抑素的药效学研究，重组人内皮抑素注射液对小鼠肝癌H22、Lewis肺癌、B16黑色素瘤肺转移的抑制率为61-73%。对移植于裸鼠的人体表皮癌A431、肠癌LOVO、肝癌Bel-7402抑瘤率为60-67%、低剂量本品和低剂量化疗药物5FU、环磷酰胺、甲氨蝶呤联用，对肝癌的抑瘤作用60-86%，超过两者单独用药。　　本项目委托中科院上海药物所完成了重组人内皮抑素在大鼠和猕猴的毒理学研究，委托天津药物研究院完成了大鼠和猕猴的药代动力学研究，委托军事医科院、中科院细胞生化研究所及南京大学、北京大学完成了结构分析、N末端、C末端分析及二硫键等分析研究，委托中国药品生物制品检定所完成了质量标准鉴定工作，双方合作进行国家标准品的研究工作。报批样品由中国药品生物制品检定所检测，并采用了双方联合研究的国内外唯一的体内活性测定法进行活性测定。2004年10月29日中国药品生物制品检定所出具质量合格检验报告，2005年7月28日获得治疗用生物制品1类临床批件（2005L02614），适应症为对本品敏感的适宜瘤种（实体瘤），II期临床研究的申请的适应症是非小细胞肺癌。　　本项目2005年8月开始在天津肿瘤医院进行重组人内皮抑素的I期临床研究，2006年4月完成I期临床研究。I期临床研究已初步观察到本品有明显的抑制肿瘤生长效果，并表明人体使用该药安全。2006年5月8日申请II期/III期临床研究，2007年4月30日获得国家治疗用生物制品1类II期临床批件，并在北京大学肿瘤医院等8家医院进行II期临床研究，2008年底完成临床研究。2005年8月，公司医药产业重点项目人内皮抑素注射液申报苏州市科技成果转化项目、吴中区科技发展计划项目，共获得了60万元资助。2005年8月19日，受国家科技部委托，江苏省科技厅组织专家对公司承担的国家科技攻关引导项目“人内皮抑素基因药物研究”课题进行验收。经过专家组的评审和讨论，项目顺利通过验收。2006年11月，公司国家一类抗癌新药－重组人血管内皮抑素注射液荣获“2006年第一批省重点技术创新项目”，并获得政府财政拨款40万元。2006年12月，人内皮抑素基因的作用机制和临床研究课题被国家科学技术部列入“863”计划课题。2007年6月30日，重组人血管内皮抑素注射液Ⅱ期临床试验协调会在北京召开。会议由Ⅱ期临床试验组长单位北京大学附属肿瘤医院大内科主任兼临床试验机构常务副主任、博士生导师任军主任医师主持，来自国内8所著名肿瘤医院的知名专家合计35人参加了本次会议。公司总经理、江苏吴中医药集团董事长姚建林，江苏吴中医药集团阎政、钟慎政、徐根兴及相关部门负责人一起参加了会议。江苏吴中的抗癌药及其竞争对手(1)2008年4月19日，重组人血管内皮抑素注射液II期临床试验中期协调会在苏州市苏苑饭店举行。来自北京大学临床肿瘤学院、307医院等10家II期临床研究基地的22名专家参加了会议。2010年11月25日，根据本公司所属控股子公司江苏吴中医药集团有限公司同江苏省科学技术厅签署的关于《江苏省科技成果转化专项资金项目合同》（以下简称“合同”），公司目前在研“国家一类生物抗癌新药重组人血管内皮抑素注射液获得的研发与产业化”项目获得了江苏省科技成果转化专项资金扶持，该项目合同书已于2010年11月24日下发至我公司。 按照合同规定，江苏省科学技术厅计划资助江苏吴中医药集团有限公司省科技成果转化专项资金共计1000万元，其中拨款资助400万元，贷款贴息200万元，有偿补助400万元。省拨款资助400万元将采取分年度拨款方式，计划于2010年拨款200万元，2011年拨款200万元。该项目除获得省科技成果转化专项资金1000万元的扶持外，还获得了苏州市吴中区科技局的配套项目经费合计200万元，计划于2011年拨款200万元。江苏吴中的抗癌药及其竞争对手(1)2011年6月30日，经过三个多月的前期准备工作，公司具有自主知识产权的国家一类生物抗癌新药“重组人血管内皮抑素注射液Ⅲ期临床试验研究者会议--暨重组人血管内皮抑素注射液Ⅲ期临床试验启动会”在北京顺利召开。SFDA的药物临床试验批件（批件号为：2011L0092），该产品的三期临床工作计划将于2011年3月起全面展开，公司预计用2年左右的时间完成对该产品的三期临床研究工作。 江苏吴中的抗癌药及其竞争对手(1)江苏吴中的抗癌药及其竞争对手(1)（左：中国医学科学院肿瘤医院副院长石远凯教授 中：孙燕院士 右：江苏吴中实业股份有限公司总经理 姚建林）重组人血管内皮抑素I期临床研究（图表等略）［摘要］ 目的 评价重组人血管内皮抑素的人体安全性和药代动力学特征。方法 将27例健康受试者分成4个剂量组，分别为30 mg/m2(3例)、60 mg/m2（8例）、120 mg/m2（8例）、180 mg/m2（8例），均单次静脉输注重组人血管内皮抑素；16例恶性肿瘤患者，分3个剂量组，分别为10 mg/m2(10例)、20 mg/m2（3例）、30 mg/m2（3例），每组连续静脉输注重组人血管内皮抑素28天；27例健康受试者及10例恶性肿瘤患者（10 mg/m2）采用美国Quantikine免疫分析药盒测定血清重组人血管内皮抑素浓度，进行药代动力学研究。结果 全组未见明显的剂量限制性毒性，少数出现一定的心脏毒性，如窦性心动过速、心肌缺血、室性期前收缩、窦性心律不齐。其他不良反应有皮疹、腹泻、发热、疲劳。可评价患者16例中，MR 1例、SD 14例、PD 1例。单次给药组Cmax和AUC随给药剂量提高呈线性增加，Vd和Cl也随剂量相应提高；多次给药组药物谷浓度在连续给药1周左右达到稳态水平，连用28天，在体内的维持浓度较低且不会产生明显蓄积。结论 初步观察治疗肿瘤有一定疗效，推荐Ⅱ期临床试验的剂量为每次10 mg/m2，每日1次，连续给药28天，以进一步考察本药对肿瘤患者的疗效和安全性。［关键词］ 重组人血管内皮抑素;Ⅰ期临床研究;剂量限制性毒性;药动学重组人血管内皮抑素(rh-Endostatin)于1997年初从小鼠血管内皮细胞瘤的细胞(EOMA)培养液中分离得到，是一种小鼠胶原蛋白十八(collagen ⅩⅧ)C末端183个氨基酸20 kD的蛋白质片断，具有抗血管生成（anti-angiogenesis）抑制肿瘤生长的作用。本试验的重组人血管内皮抑素采用大肠杆菌表达制备获得，分子量为20 kDa，共由184个氨基酸、552个核苷酸组成，有2对二硫键，无糖基化位点，不加任何修饰，与天然人源的内皮抑素氨基酸序列相同，属于抗血管生成疗法中的肿瘤血管形成抑制剂类型。现对本品的临床Ⅰ期研究结果报告如下。1 资料与方法1.1 病例选择1.1.1 健康受试者 入选标准：年龄18～45岁，50 kg以上标准体重。无心、肝、肾及血液系统疾病史，试验前临床体检、血常规、肝肾功能、心电图检查均为正常并签署知情同意书。排除标准：体检及各项检查超过正常范围者；年龄未满18周岁或超过45周岁者，妊娠和哺乳期妇女；近4周内参与其他临床试验者；长期服药、吸烟、饮酒者；有药物过敏者。1.1.2 肿瘤患者 入选标准：有明确病理或组织学依据诊为恶性肿瘤、因各种原因难以实施其他更有效治疗者；18~65岁，男女性别不限；ECOG体力状况：0～1分；预期生存期超过3个月；血常规、肝肾功能基本正常，心电图检查均为正常，距上次化疗至少4周。排除标准：妊娠和哺乳期妇女;血液系统疾病；严重脑疾病，原发或转移性脑瘤；4周内参加过其他临床试验者；有药物过敏史者；试验中采用其他抗肿瘤药物治疗者。1.2 试验方法1.2.1 药物来源 重组人血管内皮抑素注射液由江苏吴中实业股份有限公司苏州中凯生物制药厂提供(生产批号： 20050901)，水针剂，15 mg/（15 ml·支），2 ℃~8 ℃冰箱避光保存。1.2.2 给药方法 （1）取出本品，注入250 ml生理盐水中静脉滴注，匀速滴注时间2 h。（1）单次给药：按照临床前试验数据和临床剂量递增原则，设计4个剂量组，分别为30 mg/m2、60 mg/m2、120 mg/m2、180 mg/m2，最小剂量组为3例，其余3组各8例。(2)连续给药：选择恶性肿瘤患者，设计3个剂量组，分别为10 mg/m2(10例)、20 mg/m2（3例）、30 mg/m2（3例），每组连续给药28天，给药结束后继续观察1周。（3）终止剂量升级的标准：如某组中出现1例剂量限制性毒性（DLT），还需在同一剂量组增加3例，在增加的病例中如未发现DLT，可升至下一个剂量组，如再出现1例以上DLT即终止试验。在给予试验设计的最大剂量仍未出现Ⅲ度及以上毒性反应，研究者认为该剂量范围已经可以满足有效性研究的需要，此时也可终止试验［1］。（4）伴随用药：试验中如出现Ⅲ度以上不良反应，应给予积极的抢救及治疗。试验中可使用必要的药物治疗感染、出血及其他伴随疾病，但应记录在案。一般不宜预防性使用抗过敏及对出、凝血功能及心功能有明显影响的药物［2］。1.3 观察指标 单次给药组受试者给药前、后测定心率、呼吸、血压、脉搏、体温，给药后每2 h测定1次血压、心率至24 h，并随时记录与用药有关的不良反应，治疗前、治疗后第3、7天测定血常规、凝血、二聚体检查、肝肾功能、尿常规、心电图。多次给药组肿瘤患者给药前、后，每天测定心率、呼吸、血压、脉搏、体温，并进行心电监护至停药后2 h，若给药过程中出现心脏的不良反应，行心电监护及对症处理，给药前3天内、给药后3天、10天、17天、24天、31天测定血常规、凝血、二聚体检查、肝肾功能、尿常规、心电图检查。1.4 不良反应及疗效评价标准 不良反应按照美国国立癌症研究所（NCI）制定的通用毒性评价标准（CTC）分为0~4级。疗效根据2000年NCI提出的实体瘤疗效评价标准（RECIST）进行［3］。1.5 重组人血管内皮抑素药代动力学检测 采血时间［4］：在单次给药组的60 mg/m2、120 mg/m2、180 mg/m2剂量组进行药代动力学试验，分别在给药前、静脉注射后1、5、15、30 min、1、2、4、8、12、24、48和72 h取静脉血。多次给药的10 mg/m2剂量组参加药代试验，第1、7次给药前以及给药后15、30、45 min，1、1.5、2、4、8、12和24 h。第3、5、14、28次给药前2 h（根据单次给药峰浓度时间而定）和24 h。第28次给药后48 h、72 h取静脉血。每次采集静脉血约3 ml，4 ℃ 3000 r/min，离心10 min后取出血清，置-20 ℃冰箱保存待测。采用美国R&D Systems公司重组人内皮抑素为抗原免疫动物生成的多克隆抗体药盒测定人血清中重组人血管内皮抑素。1.6 药代动力学参数计算及统计学方法 用3p97实用药代动力学计算程序及统计矩法估算药代动力学参数，用梯形法计算药-时曲线下面积AUC。同一受试者数据用配对t检验，不同组间用组间t检验。采用方差分析或2检验来比较人口学资料和其他基础值指标。计量资料行配对t检验，计数资料行2检验。所有统计学计算采用Excel或SPSS统计软件。2 结果2.1 耐受性试验2.1.1 单次给药组 （1）入组情况：共纳入健康受试者27例。其中，30 mg/m2剂量组3例，60 mg/m2、120 mg/m2、180 mg/m2剂量组各为8例，各剂量组受试者的年龄、身高和体重资料均具有可比性（P>0.05)。（2）安全性结果：60 mg/m2剂量组受试者用药后体温、呼吸、心率及收缩压的均值较用药前高，经配对t检验，差异有显著性(P<0.05)，但其值均在正常范围内，无临床意义。其他剂量组受试者的生命体征用药前后均稳定，经配对t检验，差异无显著性(P>0.05)。（3）不良反应结果：30 mg/m2和60 mg/m2剂量组在用药前后，均未出现明显不良反应。120 mg/m2剂量组出现Ⅰ度皮疹1例，在用药后第1天，以面部及双上肢稍多，持续5天，未经任何治疗痊愈；Ⅰ度恶心伴腹泻1例，Ⅱ度腹泻1例，均在用药结束后第4天恢复正常；180 mg/m2剂量组出现Ⅰ度腹泻2例，用药结束后第3天恢复正常。各剂量组均未出现血液学、生化及肝肾功能毒性。30 mg/m2剂量组中出现1例窦性心律不齐，60 mg/m2剂量组中出现3例窦性心律不齐。120、180 mg/m2剂量组中未见心电图改变。见表1。表1 健康志愿者不同剂量人重组血管内皮抑素治疗后髓外不良反应 （例）2.1.2 连续给药组 入组情况：本组纳入肿瘤受试者16例。其中10 mg/m2剂量组入选受试者10例，20、30 mg/m2剂量组各3例，未有脱落病例。各剂量组患者的性别分布相当，年龄、身高和体重资料均相近。ECOG评分等无差异。（1）其中乳腺癌4例，大肠癌3例，肾癌2例，卵巢癌2例，胃癌、颌下腺癌、肺癌、肝癌、淋巴瘤各1例。（2）重组人血管内皮抑素注射液临床疗效结果：16例患者中，可评价患者12例，MR 1例，SD 10例，PD 1例。（3）安全性结果：各剂量组受试者的生命体征用药前后均保持稳定，经配对t检验，差异无显著性(P>0.05)。（4）不良反应结果：各剂量组在用药过程中及用药后，血液学、血生化、肝肾功能未出现不良反应。20 mg/m2剂量组中，出现1例Ⅱ级发热病例，于给药第4～10天发热，常在每次输液后2 h内，考虑与用药有关。10 mg/m2剂量组用药后出现1例心肌缺血、1例出现室性期前收缩；20 mg/m2剂量组用药后出现1例心肌缺血，患者无明显临床症状；30 mg/m2剂量组未出现前后变化。见表2。表2 连续给药组不同剂量人重组血管内皮抑素静滴后髓外不良反应 （例）图1 健康志愿者单次输注不同剂量重组人血管内皮抑素的血药浓度-时间曲线2.2 药代动力学试验结果2.2.1 单次给药组 血药浓度-时间曲线：用药前健康受试者血浆用ELISA方法均可测得内源性Endostatin存在，60 mg/m2、120 mg/m2和180 mg/m2 3个剂量组的内源性Endostatin平均分别为126.54±25.04、110.44±22.82和114.41±29.18，提示3个剂量组内源性Endostatin含量的组间差异较小。24例健康受试者分别单次静滴rh-Endostatin 60 mg/m2、120 mg/m2或180 mg/m2后，测得各受试者rh-Endostatin血药浓度-时间曲线（见图1），药动学参数比较，见表3。(2)药动学参数分析：Tmax、Cmax和AUC：单次给药3个剂量组中大多数受试者Tmax出现在滴注停止时(2h)，平均Tmax分别为（1.785±0.354）h、（1.750±0.463）h和（1.750±0.463）h。在本次研究剂量范围内，Cmax和AUC随给药剂量提高呈线性增加（见图2，3），且个体间差异较小。表观分布容积(Vd)：3个剂量组平均表观分布容积分别为（5.374±3.459）L/m2、(9.887±3.72)L/m2和(20.715±9.964)L/m2，Vd计算结果呈现随给药剂量增加而增大的趋势。半衰期(t1 2、t1 2和t1 2)：低、中、高3个剂量组的分布半衰期(t1 2)分别为（0.865±0.936）h、(1.077±0.761)h和(2.176±1.491)h，呈现随剂量增加逐渐延长的趋势。3个剂量组的平均消除半衰期(t1 2)分别为(8.762±19.337)h、(6.59±9.322)h和(26.844±27.194)h。但各剂量组中受试者个体差异比较显著，个体之间t1 2计算结果可相差几十倍。特别是在180 mg/m2剂量组的8例受试者中，4例t1 2小于4 h，另外4例t1 2则大于40 h。3个剂量组统计矩参数t1 2Z计算结果相近，分别为(22.874±12.014)h、(25.109±15.727)h和(24.934±17.095)h，且组内差异较小，建议作为反rh-Endostatin体内消除情况的主要参数，主要参数见表3。 图2 Cmax随剂量变化趋势 图3 AUC随剂量变化趋势表3 健康受试者单次静滴rh-Endostatin后的药动学参数比较 （x±s）2.2.2 多次给药组 血药浓度-时间曲线及药动学参数：图4显示，在rh-Endostatin 10 mg/m2剂量下，2 h滴注给药完成后rh-Endostatin的血浆浓度立即下降，完成首剂量给药后12 h rh-Endostatin浓度基本回到基线水平，在连续给药7天后未发现明显的药物蓄积现象，进一步观察连续给药第14天和第28天的药物谷浓度分别为(220.447±31.860)g/L和(251.424±59.241)g/L（见表4），均保持在较低的浓度水平，且与Css_av相近。表明rh-Endostatin 10 mg/m2静脉滴注2 h，连用28天，在体内的维持浓度较低且不会产生明显蓄积。受试者接受连续28天的rh-Endostatin 10 mg/m2静脉滴注2 h，药物谷浓度在连续给药1周左右达到稳态水平，Css_max为(861.286 ±160.264)g/L，Css_min为(166.312±53.355)g/L，Css_av为(272.439±91.975)g/L。AUCss为(6538.524±2207.404)g/(L·h)，波动系数DF为2.942±1.517，见表4。图4 连续输注重组人血管内皮抑素（10 mg/m2）的血药浓度-时间曲线表4 10名受试者多次静滴10（mg/m2）rh-Endostatin后的主要药动学参数3 讨论抗肿瘤血管生成的理论源于美国哈佛大学医学院儿童医院Folkman博士提出了关于肿瘤血管形成以及通过抗血管生成（anti-angiogenesis）抑制肿瘤生长的假设［5］，主要通过抑制肿瘤血管的形成来达到抑制肿瘤生长的目的。虽然不能消除所有的肿瘤细胞，但能阻止肿瘤细胞的生长，这种治疗方式称为抗血管生成疗法，又称为“诱导休眠”。肿瘤血管的形成依赖于血管内皮细胞的激活、增殖、吸附和成熟过程，所有这些过程都可以成为血管形成抑制剂作用的靶点。美国Entre Med公司用酵母表达的重组人内皮抑素对多种肿瘤模型有抗肿瘤活性，其抗肿瘤谱广、毒性轻微［6］。由江苏吴中实业股份有限公司苏州中凯生物制药厂联合研制的重组人内皮抑素注射液，采用大肠杆菌作为表达载体，不加任何修饰，同天然人源的内皮抑素氨基酸序列相同。临床前研究显示，在20 mg/kg、10 mg/kg、5 mg/kg剂量，连续静脉给药7天对小鼠肝癌H22平均抑瘤率为68.06%、51.18%和43.47%。对小鼠Lewis肺癌平均抑瘤率分别为61.61%、48.44%和30.21%。对小鼠B16黑色素瘤肺转移的抑制率为73.85%、72.96%和68.80%，对小鼠黑色素瘤肺转移有明显的抑制作用。对移植于裸鼠的人体表皮癌A431、肠癌LOVO静脉连续给药7~14天，高剂量(20 mg/kg)抑瘤率达60%以上，量效关系明显，对已形成的肿瘤的生长显示了明显的抑制作用。重组人内皮抑素注射液5 mg/kg、10 mg/kg分别与小剂量环磷酰胺、甲氨蝶呤、丝裂霉素C联合应用对小鼠肝癌H22生长的抑制作用明显强于单独用药，有一定的协同作用；重组人内皮抑素10 mg/kg与氟尿嘧啶（5-FU）合用时对人体肝癌QGY的抑瘤率明显高于两药单独使用，有协同作用。实验结果提示：重组人内皮抑素注射液可与化疗药物联合应用以降低化疗剂量，减少毒副作用。小鼠、大鼠急性毒性试验，大鼠和猴长期毒性试验均未见与该药有关的明显毒性，说明该药无明显毒性。制剂安全性试验静脉刺激和溶血试验均阴性，豚鼠过敏试验反应阳性，主要是由于该药为重组人的蛋白制品。根据临床前药效学、毒理学及临床药动学研究结果，同时参考国内外类似产品Ⅰ期临床用药剂量［6，7］，本试验选择单次给药30～180 mg/m2，临床实施过程中的4个剂量组均未出现Ⅲ级以上毒性，按研究计划该剂量范围已经可以满足有效性研究的需要，连续28天10～30 mg/m2给药，不良反应主要表现为Ⅰ度皮疹，Ⅰ~Ⅱ度腹泻，1例Ⅱ度发热，少数受试者表现为心电图的改变，包括窦性心律不齐、心肌缺血、室性期前收缩。国内外文献也有类似报道，原因不明，尚需进一步研究。连续给药组可评价患者12例，10 mg/m2剂量组中，1例MR，1例疾病进展，其他均为疾病稳定；各剂量组未见CR和PR病例。结果同AHG Hansma［7］，与杨林报道一致［8］。究其原因考虑为：（1）选择患者多为多疗程晚期患者；（2）药物进入机体可能代谢分解；（3）据报道药物进入机体，血中检测出相应抗体，而影响疗效。本次药代动力学研究分别考察了重组人内皮抑素注射液（rh-Endostatin）经单次给药和多次给药后体内分布代谢特征并得到主要药动学参数。所采用美国R&D Systems公司生产的Quantikine免疫分析药盒，特异性强、灵敏度高，各批结果稳定。但是，一些客观存在的因素仍然可能导致检测结果的偏差。例如，由于受试药物本身可能是一种由蛋白N段脱落4个氨基酸或不脱落的组分组成的rh-Endostatin混合物，商业化的ELISA试剂盒往往能100%的识别这两种组分，这意味着N端发生水解或糖基化等导致蛋白失活的组分也能被检测。另一方面，含量的测定结果并不能与临床效果直接对应，因为用来测定蛋白总量的ELISA方法，不能测定蛋白活性，rh-Endostatin在体内经蛋白酶降解可能降低其活性，但却无法用ELISA方法进行测定。国内文献报道［8］，烟台荣昌生物工程有限公司研制的rh-Endostatin注射液（YH-16）60 mg/m2静脉滴注30 min，AUC为(18.67±4.08)g/(ml·h）与本研究同剂量组结果相近，但其Cmax为（13.87±0.61）g/ml高于本研究同剂量结果，这可能与其给药时间短有关。另外，美国MD Anderson癌症中心与Dana-Farber癌症研究所共同完成的rh-Endostatin临床I期试验结果显示［9］，内源性Endostatin的血浆浓度仅为(27.6±12.9)g/L，低于本研究中得到的国人内源性Endostatin血浆浓度［(117.13±25.68）g/L，n=24］，同时也低于YH-16研究组的结果［(234.25±76.5）g/L，n=12］。进一步比较相应剂量组给药后血浆rh-Endostatin浓度，其Cmax和AUC均明显低于本研究组和YH-16研究组结果，产生这种差异的原因可能与人种、检测方法、给药方案以及药物来源等因素有关，有待进一步研究。重组人内皮抑素Ⅰ期临床研究显示，健康志愿者单次给药剂量达到180 mg/m2，未见明显Ⅲ级以上毒性，满足有效性研究的需要；晚期肿瘤患者连续28天给药，少数出现心电图改变，其余不良反应轻微，推荐Ⅱ期临床给药剂量为10 mg/m2，连续28天，以进一步考察本药对肿瘤患者的疗效和安全性。江苏卫视关于“重组人血管内皮抑素注射液”的报道1. 苏州新闻2011.06.21：苏州企业研发抗癌新药大幅降低治病成本链接： http://www.jstv.com/area/sz/szxw/201106/t20110622_502985.shtml投入4000万元，历经10年，二期临床实践曾出现癌症病灶完全消失的案例，大大延长癌症病人的生存时间，减少痛苦；成本是国外类似药品价格的1/5。2. 江苏卫视2011.06.26：1至5月各地高新产业高歌猛进链接： http://www.jstv.com/c/ws/jsxsk/201106/t20110626_507500.shtml徐根兴徐根兴，1955年7月生，1982年南京大学生物系动物专业毕业，1984年在该校获硕士学位，现任第二军医大学南京军医学院分子医学研究所所长、教授，南京大学客座教授、硕士博士研究生导师，美国纽约大学Visiting Professor（客座教授）。共获省级、军队级、国家级科技奖二十一项，其中获中国科协、国家人事部、中组部"第二届中国青年科技奖"一项，获江苏省科协"首届中青年科技奖"一项，获军队科技进步奖（部级）二等奖二项，三等奖十二项，荣立三等功一次。受到江泽民总书记的亲切接见和合影留念。《定量细胞学和细胞化学技术》个人专著，被中国科协列入《青年科学家文库》。已正式发表论文106篇。 获国家发明专利一项，申报国家发明专利3项：（1）1997年9月10日申请"人体内皮抑素（Endostatin）基因克隆方法及在抗肿瘤血管再生治疗中的应用"；（2）1998年9月30日申请"转人体内皮抑素基因双歧杆菌的方法"；（3）1999年7月23日申请"转人体内皮抑素基因乳酸菌的方法、产品及其应用"，经300多例食道癌、胃癌、肝癌、肠癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、前列腺癌、鼻咽癌、骨癌等一些原发性或转移性癌的癌症患者志愿服用这种含人体内皮抑素的转基因双歧杆菌制剂，显示明显的抑癌效果，已挽救了一些晚期癌症患者的生命运。 中央电视台二台国际频道中国新闻栏目作了报道，新华社内参、人民日报、科技日报、南京日报等全国数十家报纸对“饿死”肿瘤疗法作了报道。该项目转基因双歧杆菌片剂和胶囊分别同内蒙双奇药业和上海信谊药业签订了全作协议。该项目已被列入国家科技部1999年基础科学研究十大新闻，2000年国家经贸委十大技术创新项目。目前正在申报国家一类新药。 市场很广阔，竞争特激烈 期待三期早日成功，并带来惊喜！肺癌等12类重大疾病纳入新农合医保新华网北京2012年３月２２日电（记者胡浩、吕诺）记者从２２日在京召开的全国新型农村合作医疗和农村卫生服务工作会议上了解到，今年我国将进一步巩固完善新农合制度，继续扩大大病保障范围，开展肺癌等１２类重大疾病的医疗保障试点工作。卫生部部长陈竺表示，自２００９年以来，新农合逐步推开门诊统筹，将国家基本药物、部分医疗康复项目纳入保障范围，参合农民受益范围日益扩大。在新农合政策范围内报销水平提高到７０％的基础上，逐步开展了提高农村儿童先天性心脏病、急性白血病医疗保障水平试点，２０１１年启动了终末期肾病等６类新增疾病试点，有关疾病实际保障水平显著提高。他说，２０１２年将进一步提高重大疾病医疗保障水平，推进儿童先心病、白血病、终末期肾病、乳腺癌、宫颈癌、重性精神疾病、耐药肺结核、艾滋病机会性感染等８类重大疾病保障工作，并选取三分之一左右的统筹地区，开展血友病、慢性粒细胞白血病、唇腭裂、肺癌、食道癌、胃癌、１型糖尿病、甲亢、急性心肌梗塞、脑梗死、结肠癌、直肠癌等１２类重大疾病的医疗保障工作，通过临床路径与按病种定额或限额付费同步实施，降低这些疾病患者的实际个人自付比例。他还表示，有条件的地区可以探索建立以省或地市为单位统筹的重大疾病医疗保障基金，创新重大疾病医疗保障管理，在推动新农合支付方式改革、推进商业保险机构经办服务、加快新农合信息化建设、推动新农合立法等方面有所突破。

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