“对于这项积极的三期试验结果，我们祝贺我们的合作伙伴。这项大型三期试验的积极数据为我们开发ARX788，以治疗HER2阳性乳腺癌患者提供了进一步理论支持。”继阿斯利康和第一三共联合开发的抗体偶联药物Trastuzumab Deruxtecan（德曲妥珠）后，又一款抗HER2阳性乳腺癌药物或将面世。3月2日，中国浙江医药股份有限公司（以下简称“浙江医药”）发布公告称，已向中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）提交沟通申请，提前终止其下属控股子公司浙江新码生物医药有限公司（NovoCodex Biopharmaceuticals，以下简称“新码生物”）研发的抗HER2阳性乳腺癌抗体偶联药物（ADC药物）ARX788的有关研究，并提交新药上市申请。3月2日，浙江医药发布公告。图片来源：上海证券交易所官方网站美国当地时间3月1日，美国药企Ambrx Biopharma Inc.（以下简称“Ambrx”）宣布，其与新码生物合作研发的靶向HER2抗体偶联药物ARX788，在治疗HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌的随机、开放、对照、II/III期多中心临床研究（研究编号：ZMC-ARX788-211或ACE-Breast-02）中展现出较好的效果。据此结果，新码生物将寻求与中国国家药品监督管理局（NMPA）展开对话，寻求ARX788在中国的上市申请。该实验（ACE-Breast-02）招募了441名曾接受过紫杉醇（taxane）和曲妥珠单抗（trastuzumab）治疗的HER2阳性乳腺癌患者。符合条件的受试者以1：1的比例随机分为两组：接受ARX788治疗组和接受拉帕替尼（lapatini）联合卡培他滨（capecitabin）治疗的对照组。随后，独立数据监测委员（IDMC）对整个试验进行了中期分析认为，该研究已经达到期中分析的界值，可以停止研究。该研究的主要研究终点为独立评审委员（IRC）评估的无进展生存期（PFS，从治疗开始到疾病进展或患者死亡之间的时间间隔）。IDMC决议表明，该研究达到了方案预设的有效性标准，与对照组拉帕替尼联合卡培他滨相比，可以显著延长无进展生存期，并具有显著的统计学差异。一切看似顺利，但ARX788的“成长”并非如此简单。曾经的“弃儿”2013年，浙江医药通过与美国Ambrx公司签署《合作开发和许可协议》引入了这一产品。根据协议，浙江医药拥有ARX788在中国的商业开发权利，Ambrx保留ARX788在中国以外地区的商业权利。2016年该产品正式提交临床试验申请，并在2017年获准进行临床试验。据浙江医药3月2日公告称，目前一期临床研究已达到研究终点，仍有部分受试者持续接受后续治疗；2020年，ARX788治疗HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌的II/III期临床研究启动，该临床研究正在中国复旦大学附属肿瘤医院等86家中心同时开展。2022年5月，复旦大学附属肿瘤医院张剑教授团队在《临床癌症研究》（Clinical Cancer Research）发文称，国产靶向HER2 ADC药物ARX788的相关一期研究结果显示，ARX788在HER2阳性晚期乳腺癌患者中具有良好的抗肿瘤活性，且安全性可控。但2022年中时，Ambrx公司市值为1.14亿美金，约合人民币7.65亿元。2022年10月18日，Ambrx宣布进行战略重组和业务更新，暂停HER2抗体偶联药物ARX788的内部开发并裁员15％，以保障其现金等有价物和有价证券能够维持运营至2025年。据专注于生物医药领域的行业媒体fiercebiotech称：“这是因为受到了跨国药企阿斯利康和日本药企第一三共联合开发的抗体偶联药物Trastuzumab Deruxtecan（德曲妥珠）的压力。”2022年8月5日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了德曲妥珠在HER2低表达乳腺癌患者中的使用；2023年2月24日，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了阿斯利康和第一三共联合开发的抗体偶联药物Trastuzumab Deruxtecan（德曲妥珠）在过往治疗耐药的HER2阳性乳腺癌患者中使用。美国阿拉巴马大学伯明翰分校遗传性博士周叶斌曾在澎湃科技撰文表示：“Trastuzumab Deruxtecan让HER2靶向药适用人群从原来的不到20%的HER2阳性人群，一下子增加到了一半以上的乳腺癌患者。Trastuzumab Deruxtecan的技术平台——抗体偶联药物，曾经被寄予厚望，又屡次给出让人失望的结果。可以说，直到Trastuzumab Deruxtecan的出现，抗体偶联药物才获得了真正的‘正名’。这也是为什么我们说Trastuzumab Deruxtecan在药物研发方面，代表了一个技术平台的突破。”2023年1月，Ambrx任命Daniel O’Connor博士为首席执行官，Daniel表示，将尽快重启ARX788的研发，对于此次的临床结果，他说道：“对于这项积极的三期试验结果，我们祝贺我们的合作伙伴新码生物。这项大型三期试验的积极数据为我们开发ARX788，以治疗HER2阳性乳腺癌患者提供了进一步理论支持。”2023年1月，ARX788获得美国FDA授予治疗胃癌（包括胃食管结合部腺癌）的孤儿药资格，以及治疗HER2阳性乳腺癌的快速通道资格。2月，浙江医药和其下属控股子公司浙江新码生物医药有限公司（以下简称“新码生物”）联合申报，ARX788获得了开展II/III 期临床试验默认许可，拟用于治疗胃癌和胃食管连接部腺癌。拥挤的中国市场在研究管线内卷的ADC药物领域，没有谁敢保证自己是唯一的赢家。据浙江医药3月2日公告，目前国内外已上市的靶向HER2治疗用药共有四种：曲妥珠单抗（Herceptin，2021年销售额为26.9亿瑞郎）、ado-trastuzumabemtansine（Kadcyla，2021年销售额为19.8亿瑞郎）、Trastuzumab Deruxtecan（德曲妥珠，2021年日本市场外销售额为2.46亿美元）和维迪西妥单抗（爱地希，2021年销售额8400万人民币）。其中曲妥珠单抗、ado-trastuzumabemtansine和维迪西妥单抗国内已上市，阿斯利康/第一三共的第三代HER2-ADC药物德曲妥珠于2023年2月24日在国内获批上市。其中，由跨国集团罗氏集团研发的Kadcyla是全球首个用于HER2阳性早期和晚期乳腺癌的ADC药物，也是首个具有实体瘤适应证的ADC，现已成为目前抗HER2阳性乳腺癌治疗的国际标准用药。自上市以来，它一直居ADC销售榜首，但2019年德曲妥珠在全球的问世，让Kadcyla近几年的增长逐渐放缓，相较于德曲妥珠2022年190%的营收增长，Kadcyla在2022年的增长仅有16%。近期德曲妥珠刚获批进入中国市场，同时相关的HER2低表达乳腺癌适应症也已申报上市，2023年德曲妥珠有望持续快速增长，面对相同的适应症和更优的疗效，Kadcyla的国内市场或将被进一步瓜分。“以价换量”是药企圈地的常见方式之一。kadcyla加入了中国相关帮扶政策，可以先支付7个疗程再帮7个疗程。同样以价换量的还有荣昌生物制药（烟台）股份有限公司（以下简称“荣昌生物”）研发的爱地希，其获批的两项适应症均已被纳入中国医保（2021年胃癌；2022年尿路上皮癌）。荣昌生物2022年财报显示，2022年两款商业化产品总销售额达到7.94亿元，同比增长484%。看似较晚入局的ARX788发展势头却不落人后。新码生物成立于2017年，2021年3月，新码生物完成4.15亿元A轮融资，估值17.65亿元；2022年7月，新码生物又完成了B轮融资。公司原本预计融资3亿元，但最终融资额达4.01亿元，“超募”1亿元；并且投后估值较A轮增长了72%，达到30.97亿元。浙江医药相关负责人曾向媒体表示：“新码生物A轮增资扩股的目的之一就是募集资金用于支持ARX788的临床开发及商业化准备。”浙江医药3月2日公告显示，截至2023年1月31日，公司ARX788项目已累计投入研发费用6.85亿元人民币。不过，新码生物两款核心产品ARX788（HER2 ADC）、ARX305（CD70 ADC），都引进自Ambrx公司，并非自主研发，新码生物只拥有这两款产品中国地区的商业化权益。ADC已然是人人追捧的香饽饽。2021年《自然评论·药物发现》（Nature Reviews Drug Discovery）发布文章预测，到2026年全球已上市ADC药物的市场规模将超过164亿美元，折合人民币近1100亿元。

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